Trong thời Nội chiến, Sam Clemens đã tham gia vào Lực lượng Quân sự Miền Nam nhưng sau ba tuần lễ, đã đào ngũ, trốn đi theo nghề đào mỏ bạc tại tiểu bang Nebraska, rồi lang thang từ thị xã này qua thành phố kia và cuối cùng tới tiểu bang Nebraska, định cư tại thị xã Virginia City. Sam Clemens bắt đầu viết bài cho tờ báo Territorial Enterprise của thị xã này.[8]

Vào năm 1863, Sam Clemens dùng bút hiệu "Mark Twain",[9] có nghĩa là "sâu 2 tầm", do từ các kỷ niệm lái tàu trên dòng sông Mississippi. Sau lần cãi nhau với chủ bút tờ báo, Mark Twain rời Nebraska và dọn qua tiểu bang California vào mùa xuân năm 1864.[10] Từ năm 1865, danh tiếng đã tới với Mark Twain sau khi ông cho xuất bản cuốn truyện "Con ếch hay nhảy của quận hạt Calaveras" (the Jumping Frog of Calaveras County). Khi công ty Tàu Thủy Thái Bình Dương (the Pacific Steamboat Company) khánh thành tuyến đường thủy giữa thành phố San Francisco và các hải đảo Hawaii, thời bấy giờ còn được gọi là các đảo Sandwich (the Sandwich Islands), Mark Twain được tờ báo The Sacramento Union phái đi làm phóng sự.[11] Mark Twain đã viết một loại bài châm chọc các du khách. Mark Twain đã đưa lối văn đàm thoại (colloquial speech) vào cách hành văn Mỹ và nhờ các truyện ngắn, ông đã nổi danh là một nhà viết văn khôi hài (humorist), chuyên chế giễu các phong tục, tập quán và các định chế của xã hội đương thời và ông được xếp hạng cùng với các nhà văn như Bret Harte, Artemus Ward và Petroleum V. Nasby. Đây là các nhà văn rất nổi tiếng về các câu chuyện dân gian, viết bằng giọng văn có chứa đựng các thổ ngữ và nhiều chi tiết hài hước.

Năm 1867, Mark Twain thực hiện một chuyến du lịch qua châu Âu và miền Đất Thánh Palestine bằng con tàu thủy Quaker City. Các bức thư kể về chuyến du lịch này, gửi cho tờ báo Alta California tại thành phố San Francisco và tờ báo New York Tribune tại thành phố New York, được gom lại và xuất bản vào năm 1869 thành cuốn truyện Các kẻ ngây thơ ở nước ngoài (The Innocents Abroad). Qua cuốn này, Mark Twain đã chế giễu sự điên khùng của nhiều du khách Mỹ đã phải băng qua đại dương để đi coi các ngôi mộ của những người đã chết trong khi còn rất nhiều thứ đang sống, đáng coi hơn tại Hoa Kỳ. Tác giả Mark Twain cũng viết khôi hài về các cảnh nhìn thấy, về các tập quán nghịch lý của các quốc gia đã đi qua và so sánh Hoa Kỳ là một đất nước sống động, đang phát triển, trái ngược với châu Âu là một miền đất đang thoái hóa, suy tàn. Tác phẩm của ông đã khiến ông nổi tiếng và được nhiều người tôn trọng, đồng thời các nhà văn miền Tây Hoa Kỳ không còn bị coi thường như trước kia.